21-09-26 Патофизиология. Сравнение процессов клеточной гибели
Сравнение процессов клеточной гибели
Суть. Клетка может погибнуть случайно, когда повреждение слишком сильное и быстрое (некроз), или по собственной программе, запущенной сигнальными путями (регулируемая гибель). Регулируемых путей сейчас описано больше десяти. Различают их по трём вопросам: какие молекулы запускают и исполняют гибель, как выглядит умирающая клетка и вызывает ли её смерть воспаление.
Современная классификация — рекомендации Номенклатурного комитета по клеточной гибели (NCCD, 2018). Она определяет виды гибели по молекулярным механизмам, а не только по морфологии.
Две большие группы: случайная (некроз от тяжёлого повреждения) и регулируемая (есть программа, её можно заблокировать лекарством или генетически). Внутри регулируемой: апоптоз «тихий», без воспаления; некроптоз, пироптоз, ферроптоз, партанатос и НЕТоз — «громкие», с разрывом мембраны и воспалением.
Сводная таблица
| Процесс | Тип | Пусковой сигнал | Ключевые молекулы | Мембрана | Ядро | Воспаление |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Апоптоз | регулируемая, «тихая» | повреждение ДНК, стресс, дефицит факторов роста; рецепторы смерти (Fas, TNFR1) | каспазы 8, 9 (инициаторные), 3, 7 (эффекторные); белки семейства Bcl-2; цитохром c | сохранена до конца, пузырение (блеббинг), фосфатидилсерин наружу | пикноз, кариорексис, межнуклеосомная фрагментация ДНК («лесенка») | нет |
| Некроз | случайная | тяжёлая ишемия, травма, токсины, ожог | дефицит АТФ, ионы кальция, фосфолипазы, протеазы | разрывается рано | кариолизис, пикноз, кариорексис хаотично | сильное |
| Некроптоз | регулируемый некроз | TNF и рецепторы смерти при заблокированной каспазе 8; вирусы | RIPK1, RIPK3, MLKL | MLKL пробивает мембрану, набухание, разрыв | без упорядоченной фрагментации | сильное |
| Пироптоз | регулируемая, воспалительная | инфекция, бактериальные токсины, ЛПС; инфламмасома | каспаза 1 (каноничный путь), каспазы 4, 5 у человека (11 у мыши); гасдермин D; IL-1β и IL-18 | гасдерминовые поры, осмотическое набухание, разрыв | конденсация хроматина, без «лесенки» | очень сильное |
| Ферроптоз | регулируемая, железозависимая | истощение глутатиона, подавление GPX4, избыток железа | перекисное окисление липидов мембран, GPX4, железо, система xc⁻ | повреждение липидов, разрыв | ядро почти не меняется | есть |
| Партанатос | регулируемая, от повреждения ДНК | тяжёлое повреждение ДНК, окислительный стресс, эксайтотоксичность | PARP-1, полимеры PAR, AIF, истощение NAD⁺ и АТФ | разрыв без блеббинга | крупная конденсация хроматина, крупные фрагменты ДНК | умеренное |
| НЕТоз | регулируемая, у нейтрофилов | бактерии, грибы, активаторы нейтрофилов | NADPH-оксидаза, АФК, нейтрофильная эластаза, миелопероксидаза, PAD4 | разрыв с выбросом сетей наружу | деконденсация хроматина, распад ядерной оболочки | да |
| ЭТоз | регулируемая, у разных лейкоцитов | то же, у эозинофилов, тучных клеток, макрофагов | АФК, PAD4 | выброс внеклеточных ловушек | деконденсация хроматина | да |
| Аутофагическая гибель | регулируемая (роль спорна) | длительный стресс, голод, избыточная аутофагия | белки ATG, беклин-1, LC3, лизосомы | долго сохранена | долго не меняется | нет |
| Митотическая катастрофа | механизм-«контролёр» | ошибки митоза, повреждение ДНК перед делением | контрольные точки клеточного цикла, p53 | зависит от исхода | микроядра, многоядерность | зависит от исхода |
| Энтоз | регулируемая, «клетка в клетке» | потеря прикрепления клетки | Rho, ROCK, актомиозин | клетка целиком поглощается соседней | переваривается в лизосоме | нет |
| Купроптоз | регулируемая, медьзависимая | избыток меди в митохондриях | FDX1, липоилированные ферменты цикла Кребса | разрыв | нет данных для зачёта | есть |
Апоптоз и некроз: классическое сравнение
Именно это сравнение чаще всего спрашивают на занятиях и экзамене.
| Признак | Апоптоз | Некроз |
|---|---|---|
| Причина | физиологическая программа или умеренное повреждение | тяжёлое, быстрое повреждение |
| Энергия | нужен АТФ | развивается при дефиците АТФ |
| Охват | единичные клетки | группы клеток, участок ткани |
| Размер клетки | уменьшается (сморщивание) | увеличивается (набухание) |
| Органеллы | сохранены, упакованы в тельца | набухают, митохондрии разрушаются |
| Мембрана | сохранена, пузырение, фосфатидилсерин снаружи — сигнал «съешь меня» | разрывается |
| Ядро | конденсация хроматина у ядерной оболочки, фрагментация | кариопикноз, кариорексис, кариолизис |
| ДНК | упорядоченная межнуклеосомная фрагментация («лесенка» на электрофорезе) | беспорядочная деградация («мазок») |
| Итог | апоптотические тельца, их поглощают соседние клетки и макрофаги | содержимое выходит в ткань |
| Воспаление | нет | есть |
| Значение | норма и патология | всегда патология |
Апоптоз: два пути
- Внешний путь запускается снаружи: иммунные клетки убивают инфицированные и опухолевые клетки через Fas и TNF.
- Внутренний путь запускается изнутри: митохондрии теряют целостность наружной мембраны, выходит цитохром c.
- Пути связаны: каспаза 8 расщепляет белок Bid, и тот усиливает митохондриальный путь.
- Белки Bcl-2 и Bcl-xL тормозят апоптоз; их избыток помогает опухолевым клеткам выживать.
Подробно по каждому процессу
Некроз
Неуправляемая гибель при тяжёлом повреждении. Главное звено — дефицит АТФ: встаёт натрий-калиевая помпа, вода входит в клетку, накапливается кальций, активируются фосфолипазы и протеазы, мембраны разрушаются. Выход внутриклеточного содержимого (молекулярные паттерны повреждения, DAMP) запускает воспаление. Морфологически различают коагуляционный, колликвационный, казеозный, жировой и фибриноидный некроз — это уже патанатомия.
Некроптоз
«Некроз по программе». Запускается теми же рецепторами смерти, что и апоптоз, но когда каспаза 8 заблокирована (например, вирусными белками). Тогда RIPK1 и RIPK3 фосфорилируют MLKL, и он пробивает мембрану. Биологический смысл — запасной выход, если вирус заблокировал апоптоз. Участвует в ишемически-реперфузионном повреждении и воспалительных болезнях.
Пироптоз
«Сигнальная сирена» против внутриклеточных инфекций. Инфламмасома активирует каспазу 1 (или ЛПС напрямую активирует каспазы 4 и 5), каспаза разрезает гасдермин D, его фрагмент встраивается в мембрану и образует поры. Через поры выходят IL-1β и IL-18, клетка набухает и лопается. Уничтожает нишу для размножения бактерий и зовёт иммунные клетки. При избытке ведёт к сепсису и цитокиновому шторму.
Ферроптоз
Гибель от перекисного окисления липидов мембран, которое катализирует железо. В норме его останавливает фермент GPX4, использующий глутатион. Когда глутатион истощён или GPX4 подавлен, перекиси накапливаются и мембрана разрушается. Митохондрии уменьшаются, их кристы исчезают, ядро почти не меняется. Значение: ишемия-реперфузия, нейродегенерация, противоопухолевая терапия.
Партанатос
Гибель при критическом повреждении ДНК. Фермент репарации PARP-1 гиперактивируется, строит полимеры PAR и расходует NAD⁺ и АТФ. Полимеры PAR освобождают из митохондрий фактор AIF, который уходит в ядро и режет ДНК на крупные фрагменты. От апоптоза отличается независимостью от каспаз и крупными, а не мелкими фрагментами ДНК. Значение: инсульт, эксайтотоксичность, окислительный стресс.
НЕТоз и ЭТоз
Нейтрофил разрушает ядерную оболочку, хроматин деконденсируется (PAD4 цитруллинирует гистоны), смешивается с белками гранул и выбрасывается наружу как сеть — нейтрофильная внеклеточная ловушка (NET). Сеть удерживает и убивает бактерии и грибы. ЭТоз — общее название того же процесса у эозинофилов, тучных клеток и макрофагов. Обратная сторона: NET служат каркасом для тромба и активируют свёртывание — связь с темой тромбоза, особенно при сепсисе и COVID-19. Роль PAD4 обязательна не для всех вариантов НЕТоза: это предмет споров.
Аутофагия и аутофагическая гибель
Аутофагия — прежде всего механизм выживания: клетка окружает повреждённые органеллы двухмембранной аутофагосомой и переваривает их в лизосоме, добывая энергию и строительный материал. Гибель «от аутофагии» признаётся, только если её блокада спасает клетку; в большинстве случаев аутофагия лишь сопровождает гибель, а не вызывает её.
Митотическая катастрофа
Не отдельный вид смерти, а защитный механизм: клетка с ошибками митоза не может продолжать делиться и погибает через апоптоз или некроз либо уходит в старение. Признаки: микроядра, многоядерность. Значение: так работают многие противоопухолевые препараты и облучение.
Энтоз и купроптоз
Энтоз — одна клетка целиком внедряется в соседнюю и переваривается в её лизосоме; наблюдается в опухолях. Купроптоз описан в 2022 году: медь связывается с липоилированными ферментами цикла Кребса, они слипаются, и клетка погибает от протеотоксического стресса.
Как решить, какой вид гибели перед тобой
Что поправлено в таблице одногруппников
- «Партанотоз» пишется партанатос (от PAR и Танатос).
- Не хватало некроптоза и ферроптоза — двух хорошо изученных и часто спрашиваемых форм.
- «Апоптоз — I тип, аутофагия — II тип» — старая морфологическая классификация Швейхеля и Меркера (1973), где некроз — III тип. Её можно упомянуть, но современная опирается на механизмы (NCCD, 2018).
- Каспазы 4, 5 работают у человека, каспаза 11 — их аналог у мыши.
- Аутофагия в первую очередь механизм выживания; гибель от неё — частный и спорный случай.
- Митотическая катастрофа осталась пустой — добавлена.
Ответ на экзаменационный вопрос
Раздел 1 «Повреждение» рабочей программы (РНИМУ, 2024), вопрос 3: «Апоптоз, его значение в норме и патологии».
- Определение. Апоптоз — регулируемая, энергозависимая гибель клетки, исполняемая каспазами, без разрыва мембраны и без воспаления.
- Механизм. Внешний путь: лиганды смерти (FasL, TNF), рецепторы, каспаза 8. Внутренний путь: p53 и белки BH3-only, поры Bax и Bak в митохондриях, выход цитохрома c, апоптосома с каспазой 9. Оба пути сходятся на эффекторных каспазах 3 и 7. Тормозят Bcl-2 и Bcl-xL.
- Морфология. Сморщивание, конденсация хроматина, фрагментация ядра, блеббинг, апоптотические тельца, поглощение макрофагами.
- Значение в норме. Формирование органов в эмбриогенезе (разделение пальцев), обновление тканей, удаление аутореактивных лимфоцитов в тимусе, завершение иммунного ответа, инволюция органов (эндометрий, молочная железа после лактации), удаление клеток с повреждённой ДНК.
- Недостаточность апоптоза: опухоли (мутации p53, избыток Bcl-2), аутоиммунные болезни (не удалены аутореактивные клоны), персистирующие вирусные инфекции.
- Избыток апоптоза: нейродегенеративные болезни, гибель кардиомиоцитов при ишемии и сердечной недостаточности, потеря CD4-лимфоцитов при ВИЧ, апластические состояния, токсическое повреждение печени.
Связанный вопрос раздела 3, №14 — «Причины гибели лейкоцитов в очаге воспаления»: здесь уместны НЕТоз, пироптоз и апоптоз нейтрофилов, завершающий воспаление.
Источники
- Galluzzi L. и др. Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018. Cell Death Differ. 2018;25:486–541. PMID 29362479. Наличие подтверждено в PubMed; классификация по этому документу.
- Dixon S. J. и др. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell. 2012;149:1060–72. PMID 22632970. Подтверждено.
- Tsvetkov P. и др. Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins. Science. 2022;375:1254–61. PMID 35298263. Подтверждено.
- Brinkmann V. и др. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science. 2004;303:1532–5. PMID 15001782. Подтверждено.
- Рабочая программа дисциплины «Патологическая физиология», РНИМУ, 2024.
- Таблица одногруппников — взята за основу, исправлена и дополнена.
Проверено 20.09.2026.